Tras el encarcelamiento del Dr. Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) por parte del agente del FBI Will Graham (Edward Norton), éste decide retirarse de su carrera como agente federal para descansar con su familia lejos de la ciudad. Un nuevo asesino con Lecter como punto de referencia en sus crímenes aparece en escena. El FBI pide al agente Graham que tome parte en el caso y ayude a capturar al sospechoso, éste visitará al Dr. Lecter en la cárcel con el objetivo de buscar su colaboración para la investigación.