Tras sufrir el ataque de un monstruoso jabalí enloquecido, el joven Ashitaka emprende el camino en busca del dios Ciervo, pues sólo él puede curarlo, puesto que la herida, que es en el brazo, se extiende poco a poco hasta incluso llegar a matar a quien la sufre. Pero la maldición no es sólo eso, además, cuando Ashitaka se deja llevar por la furia, la herida le da una fuerza descomunal... Pero se extiende amayor velocidad.

Mientras tanto, los humanos están acabando con los bosques, por lo que los dioses convertidos en temibles bestias hacen todo lo posible por protegerlos encabezados por Mononoke, una princesa guerrera. Ashikata deberá decidir si ayudar a los hombres o las deidades intentando detener la maldición de su herida.